甲状腺癌是内分(fēn)泌系统最常见的恶性肿瘤。根据中國(guó)肿瘤登记中心的数据显示，中國(guó)城市地區(qū)女性甲状腺癌发病率位居女性所有(yǒu)恶性肿瘤的第4位。
家族遗传性甲状腺癌包括遗传性甲状腺髓样癌（HMTC）和家族性甲状腺非髓样癌（FNMTC）。
一、遗传性甲状腺髓样癌
甲状腺髓样癌（MTC）是来源于甲状腺滤泡旁细胞（C细胞）的恶性肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5%，甲状腺滤泡旁细胞具有(yǒu)合成分(fēn)泌降钙素（calcitonin，Ctn）及降钙素基因相关肽的作用(yòng)。因此，MTC亦被认為(wèi)是神经内分(fēn)泌肿瘤之一。
在MTC中25%~30%為(wèi)HMTC。根据ATA指南，HMTC可(kě)以分(fēn)為(wèi)多(duō)发性内分(fēn)泌肿瘤2A型（MEN2A）和多(duō)发性内分(fēn)泌肿瘤2B型（MEN2B）。
MEN2A型HMTC根据临床表现的差异可(kě)分(fēn)為(wèi)4种类型：经典型MEN2A、MEN2A伴皮肤苔藓淀粉样变（cutaneous lichen amyloidosis，CLA）、MEN2A伴先天性巨结肠（Hirschsprung's disease，HD）、家族性MTC（FMTC）。
MEN2B型以MTC并发黏膜多(duō)发性神经瘤為(wèi)特点，通常在婴儿期发病，且具有(yǒu)较高的侵袭性，早期即可(kě)发生淋巴结甚至遠(yuǎn)处转移。
二、家族性甲状腺非髓样癌
甲状腺非髓样癌（NMTC）包括甲状腺乳头状癌（PTC）、甲状腺滤泡癌（FTC）和甲状腺未分(fēn)化癌（ATC）等起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤，约占所有(yǒu)TC的90%，其中PTC是最常见的病理(lǐ)类型。5%~10%的NMTC患者表现為(wèi)家族聚集性。
FNMTC的定义是家族一级亲属间具有(yǒu)2个或2个以上的NMTC患者并排除头颈部射線(xiàn)暴露史。FNMTC可(kě)分(fēn)為(wèi)2类：
以非甲状腺肿瘤為(wèi)主要表现的家族性肿瘤综合征，包括家族性腺瘤性息肉病（FAP）、Cowden综合征等，而FNMTC在此类遗传综合征中可(kě)能(néng)是首发表现；
非综合征相关，在一个患病家系中患者以发生NMTC為(wèi)特征，不合并其他(tā)内分(fēn)泌肿瘤或疾病。FNMTC生物(wù)學(xué)行為(wèi)呈现高侵袭性，如患者发病年龄早，多(duō)灶、双侧发病比例高，局部浸润，淋巴结转移率高，复发率高，无病生存期短等。
三、风险评估及基因检测
1. HMTC：约95%的HMTC由RET基因突变导致。95%的MEN2A患者的RET基因在10号外显子的第609、611、618、620位以及11号外显子的第634位密码子发生突变。95%的MEN2B患者携带RET基因第16号外显子M918T突变，不足5%的MEN2B患者携带15号外显子A883F突变。根据ATA指南，HMTC患者的侵袭性风险依RET基因突变位点分(fēn)為(wèi)最高风险（HST）、高风险（H）和中等风险（MOD），见表1。
2. FNMTC：尚未发现FNMTC的特异性致病基因，因此无法根据某个特定基因的变异特征对FNMTC患者进行危险分(fēn)层。在中國(guó)FNMTC家系研究中，发现不同FNMTC家系中具有(yǒu)不同的肿瘤易感基因变异，包括APC、MSH6、BRCA1/2基因等。不同基因突变导致的TC发病风险不同，如携带PTEN胚系突变的患者中约1/4伴发TC，且发病年龄早，FTC比率高。上述易感基因变异与其他(tā)肿瘤的发生亦有(yǒu)相关性，提示罹患第二种肿瘤的风险增加。如携带MSH6致病突变的FNMTC患者发生结直肠癌和子宫内膜癌的风险增高。
3. 适检人群
临床上1%~7%的散发性MTC患者实际具有(yǒu)HMTC的遗传背景，因此散发性病例行基因筛查可(kě)进一步明确疾病分(fēn)型。MTC基因筛查有(yǒu)助于在家系成员中排查特定种类的HMTC，并根据不同的突变位点进行危险分(fēn)层，有(yǒu)针对性地制定治疗策略。
鉴于NMTC（尤其PTC）的高发病率，很(hěn)多(duō)散发性甲状腺非髓样癌（sporadic non-medullary thyroid carcinoma，SNMTC）也可(kě)能(néng)存在家系聚集现象。相比SNMTC，FNMTC患者罹患第二种肿瘤风险增加，且可(kě)能(néng)成為(wèi)致死原因。因此对有(yǒu)家族史的NMTC患者进行遗传易感基因的筛查有(yǒu)助于FNMTC和SNMTC的鉴别，也有(yǒu)助于对NMTC临床预后和继发肿瘤风险的评估。
专家组意见：推荐对以下人群进行RET基因筛查：
推荐对有(yǒu)家族史的NMTC患者及其一级亲属进行肿瘤易感基因筛查。
4. 检测基因
1）HMTC：RET基因突变是MTC发病的主要分(fēn)子病因學(xué)基础。
2）FNMTC：目前尚未发现FNMTC的特异性致病基因。综合征型FNMTC与已知的肿瘤易感基因相关，如APC基因是FAP综合征的致病基因。而在非综合征型FNMTC致病基因的研究中，已发现DICER1、FOXE1、PTCSC2、POT1、TCO、NMTC1等基因与FNMTC的易感性相关，亦有(yǒu)发现FNMTC与14q、19p、2q、1q、8p、6q和12q突变有(yǒu)关，但均缺乏可(kě)重复性。FNMTC没有(yǒu)热点基因变异，涉及的基因也比较多(duō)。因此，对于FNMTC可(kě)以考虑广泛的多(duō)基因筛查。
专家组意见：可(kě)疑HMTC患者或高危人群胚系RET基因检测，可(kě)考虑使用(yòng)PCR、一代测序和NGS方法；可(kě)疑FNMTC患者或高危人群可(kě)采用(yòng)NGS进行广泛的多(duō)基因筛查；已知突变者的直系家属可(kě)采用(yòng)一代测序技术进行验证。应由具有(yǒu)专业背景并经系统培训和资质确认的临床生物(wù)信息分(fēn)析员进行数据质控、基因变异分(fēn)类和解读。
四、诊断策略
1. HMTC的检测
1.1 超声检查及超声引导下细针抽吸活检
超声检查是MTC检测的首选影像學(xué)方法，可(kě)实时评估甲状腺病灶的良恶性及其与周围组织的关系，同时对颈部淋巴结进行评估。TI-RADS分(fēn)类基于超声特征对甲状腺结节进行评分(fēn)及分(fēn)类，评估恶性风险，指导结节管理(lǐ)。绝大多(duō)数MTC TI-RADS分(fēn)类為(wèi)4类或5类，表明超声检查对MTC具有(yǒu)较高的诊断价值。由于MTC细胞學(xué)形态表现多(duō)样且缺乏淀粉样蛋白，超声检查及超声引导下细针抽吸活检（fine needle aspiration，FNA）诊断MTC准确率约50%。FNA标本中肿瘤细胞数足够时，免疫组织化學(xué)染色可(kě)以提高诊断准确性，诊断标准包括降钙素、癌胚抗原、嗜铬粒蛋白染色阳性及甲状腺球蛋白缺失。
专家组意见：超声检查和TI-RADS对MTC具有(yǒu)较高的诊断价值，约50%的MTC可(kě)通过FNA获取细胞病理(lǐ)學(xué)诊断。推荐超声检查联合FNA用(yòng)于HMTC筛查，超声TI-RADS分(fēn)类评估恶性风险，必要时推荐免疫组织化學(xué)染色。
1.2 血清降钙素检测
血清降钙素是MTC中灵敏度及特异度均较高的肿瘤标志(zhì)物(wù)。血清降钙素检测比其他(tā)MTC诊断方法的临床分(fēn)期早，预后好，因此欧洲學(xué)者建议甲状腺结节常规检测血清降钙素用(yòng)于MTC早期诊断。但MTC的低发病率引发了对常规检测成本效益的关注，且非分(fēn)泌型MTC不分(fēn)泌降钙素，故美國(guó)學(xué)者对血清降钙素常规检测持中立态度。目前血清降钙素诊断MTC的阈值尚未统一。基于大样本研究，一般认為(wèi)血清降钙素<10 pg/mL时基本排除MTC；≥100 pg/mL时高度怀疑MTC；10~100 pg/mL时可(kě)疑MTC，需联合降钙素激发试验和细针抽吸洗脱液降钙素检测排除非MTC血清降钙素升高。
专家组意见：血清降钙素是MTC特异性和敏感度较高的肿瘤标志(zhì)物(wù)，其升高提示MTC可(kě)能(néng)，但甲状腺结节常规检测血清降钙素还存在争议。临床可(kě)疑HMTC推荐进行血清降钙素检测，当血清降钙素10~100 pg/mL时，推荐联合降钙素激发试验和细针抽吸洗脱液降钙素检测。
1.3 基因检测及其他(tā)检测
HMTC的遗传基础為(wèi)RET基因胚系变异。详细内容见前文(wén)“风险评估及基因检测”。HMTC局部侵犯范围广、颈部淋巴结转移和遠(yuǎn)处转移率高。除颈部超声及血清降钙素检测，术前评估还需结合其他(tā)检查。血清CEA水平反映肿瘤侵犯范围及分(fēn)化程度，可(kě)用(yòng)于评估肿瘤侵袭性。CT评估中央區(qū)、上纵隔和咽后间隙转移性淋巴结以及与周围组织关系要优于超声，CT对肺转移灵敏度最高；强化CT和MRI是检测肝转移的灵敏方法；MRI和骨显像是较為(wèi)敏感的骨转移检查方法；PET/CT可(kě)用(yòng)于全身转移性病灶的评估，但目前尚无足够的证据支持PET/CT用(yòng)于HMTC临床分(fēn)期。
专家组意见：推荐在确诊MTC的基础上，结合RET基因胚系突变检测及家族史来明确HMTC的诊断。对HMTC患者联合颈部超声检查、血清降钙素和CEA检测以综合评估肿瘤侵犯程度及临床进展。临床可(kě)疑颈部广泛侵犯及遠(yuǎn)处转移时，推荐结合颈胸部CT、肝脏强化CT或MRI、骨MRI或骨显像和PET-CT等检查。
2. FNMTC的检测
2.1 超声检查
鉴于FNMTC和SNMTC在超声影像特征上差异甚微，目前超声检查在FNMTC中的诊断价值尚存在争议。PTEN胚系突变综合征型FNMTC甲状腺癌的发生风险较大，发病早，FTC比率高，因此建议PTEN胚系突变患者应在诊断时进行甲状腺超声检查。
2.2 基因检测
FNMTC的诊断主要依靠家族史，FNMTC需符合家族一级亲属间具有(yǒu)2个或2个以上的NMTC患者并排除头颈部射線(xiàn)暴露史。尚未发现FNMTC的特异性致病基因，详细内容见前文(wén)“风险评估及基因检测”。
专家组意见：综合征型FNMTC具有(yǒu)较明确的致病基因，具有(yǒu)典型综合征表型的甲状腺癌患者应进行靶向基因检测以确诊FNMTC。而非综合征型FNMTC无特异性致病基因，诊断主要依靠家族史。
五、治疗策略
1. 针对HMTC的治疗
1.1 针对可(kě)手术HMTC的治疗
HMTC患者首选手术治疗，传统的放化疗疗效不佳。目前國(guó)内外对HMTC原发灶治疗的意见统一，全甲状腺切除术及中央區(qū)淋巴结清扫是最基本的手术方式。对于中央區(qū)淋巴结转移负荷较大者建议行预防性上纵隔清扫；对于上纵隔淋巴结转移的患者，应行治疗性上纵隔淋巴结清扫。对于cN1b患者，应行治疗性侧颈淋巴结清扫；而对于cN0患者是否行预防性侧颈清扫，仍存在争议。有(yǒu)研究表明，侧颈淋巴结转移率与中央區(qū)淋巴结转移数量密切相关，1～3枚中央區(qū)淋巴结转移时，同侧侧颈淋巴结转移率為(wèi)77%，当中央區(qū)淋巴结转移≥4枚时，同侧侧颈转移率可(kě)达到98%。术前基础血清Ctn水平也可(kě)一定程度上反映淋巴结转移程度。
专家组意见：手术是HMTC的首选治疗方式。对于cN0 HMTC患者，推荐在全甲状腺切除的基础上行双侧预防性中央區(qū)清扫术。对于cN1a HMTC患者，均应行治疗性中央區(qū)淋巴结清扫。对于cN1b HMTC患者，应行治疗性中央區(qū)和侧颈淋巴结清扫。结合原发灶、中央區(qū)淋巴结转移情况及血清Ctn水平决定是否行预防性侧颈淋巴结清扫。
1.2 局部晚期不可(kě)手术及遠(yuǎn)处转移性HMTC的治疗
HMTC恶性程度高，部分(fēn)HMTC患者在初次就诊时即為(wèi)局部晚期和（或）合并遠(yuǎn)处转移，R0切除的机会极低，且需要付出多(duō)种器官功能(néng)丧失的代价。对于上述患者而言，总體(tǐ)治疗目标是提高局部控制率、缓解全身症状与转移灶症状、减少疾病相关死亡。目前已报道多(duō)种靶向药物(wù)对晚期HMTC有(yǒu)效。小(xiǎo)分(fēn)子多(duō)靶点受體(tǐ)酪氨酸激酶抑制剂凡德他(tā)尼和卡博替尼已被欧美批准用(yòng)于局部晚期或遠(yuǎn)处转移性MTC的临床治疗，还有(yǒu)多(duō)种多(duō)靶点小(xiǎo)分(fēn)子酪氨酸激酶抑制剂正在进行临床试验。除上述多(duō)靶点酪氨酸激酶抑制剂之外，还有(yǒu)高选择性RET抑制剂，其对RET的亲和力高，对于RET的融合突变及点突变均有(yǒu)效。目前已有(yǒu)两种小(xiǎo)分(fēn)子高选择性RET抑制剂（BLU-667和LOXO-292）在临床试验阶段。
专家组意见：对局部晚期或存在遠(yuǎn)处转移不适宜手术的HMTC患者可(kě)考虑采用(yòng)靶向药物(wù)治疗。医生需要衡量肿瘤生長(cháng)速度、生存质量与治疗毒性之间的关系，合理(lǐ)选择治疗方案。
1.3 针对HMTC并发症的治疗
MEN2A型患者通常在30~40岁时出现肾上腺嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PHEO），通常与MTC同时或随后诊断。在ATA-H和ATA-HST类别的患者中，PHEO可(kě)能(néng)在8~12岁时已出现，在ATA-MOD类别患者中，PHEO可(kě)能(néng)在19岁时出现。甲状腺切除术时未诊断出PHEO可(kě)能(néng)导致患者出现严重并发症甚至死亡。因此，对于HMTC患者，术前应仔细排查PHEO，一旦确诊应该先切除PHEO。HMTC确诊后应通过MIBI显像、超声及CT筛查定位甲状旁腺功能(néng)亢进（hyperparathyroidism，HPTH），若4个腺體(tǐ)均增生，手术可(kě)选择次全甲状旁腺切除术或全甲状旁腺切除术，自體(tǐ)异位移植。
专家组意见：建议HMTC患者尽早筛查PHEO，一旦确诊应该先切除PHEO。HMTC确诊后应通过MIBI显像、超声及CT筛查定位HPTH。HPTH患者应切除明显增大的甲状旁腺，术后给予替代治疗，并监测甲状腺功能(néng)。
2. 针对FNMTC的治疗
FNMTC具有(yǒu)常染色體(tǐ)显性遗传模式，FNMTC一级亲属的发病率较普通人群提高5～8倍，而FNMTC病例具有(yǒu)高度的遗传分(fēn)子异质性，难以识别关键的遗传分(fēn)子变化。由于FNMTC与SNMTC患者的临床特征差异甚微，因此治疗策略基本相同。但与SNMTC相比，FNMTC发病年龄更早、侵袭性更强、多(duō)灶性和淋巴结转移率更高、复发更频繁，因此FNMTC在行手术治疗时需要常规清扫中央區(qū)淋巴结，当中央區(qū)淋巴结转移较多(duō)时，提示可(kě)能(néng)需要加行侧颈部淋巴结清扫。FNMTC倾向于多(duō)灶性及双侧发病，所以在為(wèi)FNMTC患者选择手术术式时，可(kě)能(néng)需要适当放宽双侧甲状腺全切除的指征。侵犯被膜及周围软组织被认為(wèi)是评价肿瘤侵袭性的重要指标之一，FNMTC比SNMTC更具有(yǒu)侵袭性，对FNMTC可(kě)能(néng)需要增加手术切除范围。
专家组意见：目前FNMTC治疗策略和SNMTC患者基本相同，FNMTC更容易发生淋巴结转移，在行手术治疗时需要常规清扫中央區(qū)淋巴结，当中央區(qū)淋巴结转移较多(duō)时，可(kě)加行侧颈部淋巴结清扫。
六、高危个體(tǐ)干预
1. HMTC的干预
高危个體(tǐ)早期干预应根据不同的突变位点及不同的风险分(fēn)层进行相应的管理(lǐ)，不能(néng)一概而论。对于HST级别患者，应尽早行甲状腺切除术。高度怀疑為(wèi)HST级别的婴儿出生应立即进行基因检测，若确诊為(wèi)HST级别，推荐干预时间為(wèi)出生的第1年内进行甲状腺切除术。对于H级别患者，应从3岁起每年进行體(tǐ)检、颈部超声和血清Ctn检测，在5岁之前进行甲状腺切除术，并根据Ctn水平指导手术时间和手术范围。对于MOD级别患者，应从5岁起每年进行體(tǐ)检、颈部超声和血清Ctn检测，在儿童期或成年期进行甲状腺切除术，手术时间主要取决于血清Ctn水平[9]。因為(wèi)是预防性手术，且文(wén)献资料极少，亦缺乏相关的法律条文(wén)指引，建议在与患儿监护人充分(fēn)沟通后方可(kě)参考。
专家组意见：HMTC与RET基因变异存在明显相关性，推荐HMTC患者及其家属尽早进行RET基因检测，有(yǒu)助于评估甲状腺癌遗传风险，对疾病进行准确的危险分(fēn)层。推荐通过多(duō)學(xué)科(kē)会诊制订合理(lǐ)的早期干预、治疗与随访方案，并与患者或患儿监护人充分(fēn)沟通，共同决定干预手段和时机。开展预防性甲状腺切除术，应获得所在医院伦理(lǐ)委员会审批通过，必要时需要咨询相关法律。对于有(yǒu)生育需求的RET基因胚系突变携带者，应告知RET基因胚系突变可(kě)能(néng)给家庭成员带来的风险，建议进行孕前或产前遗传咨询。
2. FNMTC的干预
FNMTC家系还存在“遗传早现”的现象，遗传早现是指某种遗传病在连续世代中，发现其症状一代比一代严重，而发病时间一代早于一代。因此，推荐对无症状或无可(kě)触及结节的FNMTC家族成员定期进行甲状腺功能(néng)血清學(xué)检测及颈部超声筛查，以期及时发现，争取较好的治疗效果。对所有(yǒu)NMTC患者均需详细询问家族史，若发现家族成员中有(yǒu)2例或2例以上NMTC患者，应对其所有(yǒu)20岁以上的一级和二级亲属，尤其是女性，进行1次/年的甲状腺B超扫描筛查。对腺瘤样甲状腺肿合并多(duō)发NMTC患者，即使无甲状腺癌家族史，也建议行家族性筛查。
专家组意见：对无症状或无可(kě)触及结节的FNMTC家族成员，要定期进行甲状腺功能(néng)血清學(xué)检测及颈部超声筛查，以期及时发现，早期治疗，争取较好的治疗效果。此外推荐FNMTC患者及其家属等高危个體(tǐ)进行全面甲状腺癌遗传易感相关的多(duō)基因检测，有(yǒu)助于评估甲状腺癌遗传风险，制订合理(lǐ)的治疗与随访方案。